Normativa ICH

¿Qué características debe tener un modelo QSAR desde un punto de vista regulatorio? El caso de la normativa ICH.

Como vimos en nuestra entrada anterior sobre qué son y cómo se crean los modelos QSAR, las normativas REACH (de productos químicos) e ICH (de fármacos) no solo aceptan, sino que promueven los métodos alternativos a los ensayos con animales para la evaluación de propiedades físico-químicas y toxicológicas. De entre estos métodos alternativos, como ya sabéis, se encuentran los métodos computacionales.

En esta entrada vamos a comprender los requisitos que tienen estas normativas para los modelos computacionales y, más concretamente, los métodos (Q)SAR.

Por un lado, la ECHA (Agencia Europea de Sustancias y Mezclas Químicas), señala en su página web que los solicitantes de registro deben evitar los ensayos animales, usando para ello las fuentes de datos “pertinentes y disponibles”. Entre ellas, la normativa REACH destaca los métodos computacionales aceptados por la ECHA que explicamos en una entrada anterior, como los métodos (Q)SAR.

Según esta normativa, los métodos QSAR deben seguir los siguientes 5 requisitos de la OECD para que sean aceptado desde un punto de vista regulatorio, deben estar asociados a:

  1. Un parámetro definido, p.ej. mutagenicidad, solubilidad, etc.
  2. Un algoritmo inequívoco.
  3. Un dominio de aplicabilidad definido, es decir, debe estar claro a qué moléculas se puede aplicar.
  4. Una ejecución apropiada del modelo.
  5. Una interpretación mecanística de los parámetros de salud humana y ecotoxicología, si es posible. Es decir, y solo en caso de que sea posible, los modelos deber dar una idea de los mecanismos que dan lugar a los posibles problemas de salud humana o ecotoxicología (o su ausencia) de las moléculas analizadas.

En ProtoQSAR, todos nuestros modelos cumplen estos 5 parámetros de calidad. Esto es un punto muy importante, ya que usar modelos que no los cumplen nos llevará con seguridad al rechazo de los informes de registro enviados a las agencias regulatorias. Además, en la medida de lo posible, nos aseguramos de que los métodos que se han utilizado para obtener los datos experimentales utilizados para generar los modelos sigan los protocolos experimentales especificados en las guías de la OECD. Si queréis conocer más sobre estas guías, en las referencias tenéis un enlace a las mismas.

La normativa ICH también incluye los métodos (Q)SAR dentro del flujo de trabajo previsto para evaluar la mutagenicidad y el potencial carcinogénico de las impurezas de medicamentos.

La siguiente imagen esquematiza cómo la normativa ICH utiliza los métodos (Q)SAR para la clasificación de impurezas.

  • Si existen datos in vitro o in vivo según los cuales la sustancia sea mutagénica, esta se clasifica como “clase 1” (si es carcinogénica) o “clase 2” (si no es carcinogénica o este dato se desconoce).
  • Si no existen datos experimentales, debe realizarse una predicción in silico. Según sus conclusiones, la sustancia se clasificará como “clase 3” o “clase 4”.
  • En el caso de que los métodos experimentales o in silico den a la molécula como no mutagénica ni carcinogénica, se clasificará como “clase 5”.

Cada una de estas clases según la regulación ICH-M7 tiene unos requisitos posteriores para su aceptación definitiva. Las clases 4 y 5 se consideran no mutagénicas y por tanto son regulatoriamente aceptables.

Como se ve en la siguiente figura, podemos estar en tres situaciones, según los resultados de estos estudios in silico:

  • Probablemente positivo
  • Probablemente negativo
  • Resultado incierto

¿Cómo llegamos a una de estas tres conclusiones a partir de nuestros modelos? Lo que nos exige la normativa es aplicar dos tipos de modelos: los modelos SAR (basados en reglas) y los modelos QSAR (estadísticos).  De ahí que la misma normativa los agrupe como estudios (Q)SAR.

En la imagen siguiente os explicamos lo que podemos concluir de estos dos tipos de ensayos:

Si los dos tipos de modelos están de acuerdo, concluiremos que la sustancia es “probablemente positiva” o “probablemente negativa”.

También puede ocurrir que la predicción del método SAR sea positiva mientras que el resultado del método QSAR no sea concluyente (resultado “fuera de dominio”), en cuyo caso concluiremos que la sustancia es “probablemente positiva” según el resultado del método SAR.

En el resto de los casos, no nos queda más remedio que proponer que el resultado es incierto y, por tanto, será necesario realizar experimentos in vitro o in vivo, ya como última opción.

Referencias

[1] ECHA “Los Ensayos Con Animales En El Ámbito de REACH – ECHA.” Retrieved October 25, 2021a (https://echa.europa.eu/es/animal-testing-under-reach).

[2] OECD “OECD Test Guidelines for Chemicals – OECD.” Retrieved October 25, 2021b (https://www.oecd.org/chemicalsafety/testing/oecdguidelinesforthetestingofchemicals.htm).

[3] Barber, Chris, Alexander Amberg, Laura Custer, Krista L. Dobo, Susanne Glowienke, Jacky Van Gompel, Steve Gutsell, Jim Harvey, Masamitsu Honma, Michelle O. Kenyon, Naomi Kruhlak, Wolfgang Muster, Lidiya Stavitskaya, Andrew Teasdale, Jonathan Vessey, and Joerg Wichard. 2015. “Establishing Best Practise in the Application of Expert Review of Mutagenicity under ICH M7.” Regulatory Toxicology and Pharmacology 73(1):367–77. doi: 10.1016/J.YRTPH.2015.07.018.

[4] Macmillan, Donna S., Steven J. Canipa, Martyn L. Chilton, Richard V. Williams, and Christopher G. Barber. 2016. “Predicting Skin Sensitisation Using a Decision Tree Integrated Testing Strategy with an in Silico Model and in Chemico/in Vitro Assays.” Regulatory Toxicology and Pharmacology 76:30–38. doi: 10.1016/J.YRTPH.2016.01.009.